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Résumé :
La réponse au stress, induite par une modification de l’environnement, ou une perturbation de l’équilibre homéostatique peut conduire à l’élaboration d’un comportement, qui, s’il est efficace, est maintenu par un processus de récompense. Il existe donc un lien très fort entre la réponse au stress et la cible privilégiée des drogues d’abus : le système de la récompense. L’utilisation de modèles animaux a permis de montrer que la réponse au stress, par l’intermédiaire d’une libération d’hormones glucocorticoïdes (GC), stimule le circuit de récompense et augmente la vulnérabilité aux propriétés addictives des drogues. L’invalidation du récepteur des glucocorticoïdes (GR) dans le système nerveux central conduit à une forte diminution de la motivation des souris pour la cocaïne.
L’objectif de cette thèse a été d’identifier, par une approche de mutagenèse dirigée, la cible cellulaire de l’action des GC sur le système de récompense. Par une approche de génétique moléculaire, en utilisant le système Cre/lox, nous avons engendré des modèles animaux dans lesquels le gène GR est sélectivement invalidé dans les neurones pré- ou post- synaptiques du système dopaminergique (animaux GRDATCre ou GRD1Cre).
Nos résultats montrent que seule l’invalidation du GR dans les neurones post-synaptiques provoque une diminution de la motivation pour s’auto-administrer de la cocaïne et une suppression de la sensibilisation, deux protocoles expérimentaux considérés comme de bons modèles de dépendance.
Afin de déterminer l'effet de ces invalidations sur l’activité du système dopaminergique, nous avons enregistré l’activité électrophysiologique, in vivo, des neurones à dopamine de l’aire tegmentale ventrale (ATV) chez les souris GRDATCre et GRD1Cre. Seule l’invalidation du GR dans les neurones dopaminoceptifs diminue l’activité dopaminergique. Le phénotype électrophysiologique permet donc d’expliquer la faible motivation pour la cocaïne de ces souris. Il montre également qu’une conséquence essentielle de l’absence de GR dans les neurones post-synaptiques est d’affecter le rétrocontrôle qu’ils exercent sur l’activité des neurones présynaptiques.
Enfin, nous avons cherché à déterminer les mécanismes responsables de cette faible activité dopaminergique et montré que parmi les afférences majeures de la ATV, seuls les neurones de la voie directe du noyau accumbens à la ATV sont affectés par l’invalidation du GR. Ces neurones présentent une hyporéactivité au glutamate qui semble être responsable de la faible activité des neurones dopaminergiques de la ATV.
Nous avons donc montré que le GR est un substrat moléculaire majeur des propriétés addictives de la cocaïne dans les neurones cibles du système dopaminergique et indentifié un mécanisme neurobiologique permettant d’expliquer les effets du GR.
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